艾氯胺酮鼻喷雾剂。在一项关键试验中，艾氯胺酮在治疗难治性抑郁症方面优于标准疗法，28%的患者在8周内获得缓解，而使用喹硫平的患者为18%。资料来源:杨森制药公司
在一项重要的临床试验中，艾氯胺酮显示出令人鼓舞的结果，证明比治疗难治性抑郁症的标准治疗方法更有效。
难治性抑郁症(TRD)是一种特别具有挑战性的重度抑郁症。Champalimaud基金会神经精神病学部门负责人、该研究的葡萄牙国家协调员Albino Oliveira-Maia解释说:“TRD的定义是，尽管服用了至少两种不同的抗抑郁药物，但抑郁症状仍持续存在。”尽管反复尝试治疗，这些患者的抑郁症状仍然存在。
从历史上看，TRD构成了重大挑战。美国国家心理健康研究所(NIMH)的一项研究显示，虽然三分之一的抑郁症患者在最初的治疗中得到了缓解，但随后的治疗效果越来越差，只有10-15%的患者在第三次试验中得到了缓解。这一严峻的现实加大了对更有效干预策略的需求。
艾氯胺酮:TRD的潜在解决方案
杨森公司开发了艾氯胺酮鼻腔喷雾剂，这是一种由氯胺酮提取的制剂，在几项临床试验中显示出比安慰剂更好的疗效。它还获得了美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的批准。但是，在已经拥挤不堪的抗抑郁药市场上，为什么还需要另一种药物，为什么还需要另一项关于艾氯胺酮NS的研究?
正如Oliveira-Maia所说，“虽然有许多治疗抑郁症的方法，但针对TRD的药物选择却很少。此外，为了指导临床医生和患者做出决策，并被医疗保险公司和政府采用，药品制造商需要证明其优于现有治疗方式的明显优势，这强调了本研究的基本原理。”
头对头比较:艾氯胺酮与奎硫平
该研究将艾氯胺酮NS与口服喹硫平XR进行了比较，喹硫平XR是一种非典型抗精神病药物，最初被批准用于精神分裂症等疾病，但随着监管部门的批准，越来越多地用作难以治疗的抑郁症的辅助治疗。Oliveira-Maia指出:“奎硫平是目前少数被批准的替代药物之一，可用于重度抑郁发作且对持续抗抑郁治疗反应不足的患者。”
该研究旨在模拟现实世界的情况，是开放标签的，这意味着医疗服务提供者和患者都知道正在使用的药物。此外，鉴于艾氯胺酮NS的潜在急性解离作用，双盲方法是不切实际的。然而，重要的是，疗效评估是由对试验组分配不知情的独立评价者在现场进行的。这项多中心国际研究筛选了800多名患者，其中600多名患者符合严格的TRD资格标准，随后被纳入研究。
研究参与者被分成两组:一组在家中自行使用喹硫平XR，而另一组在医院监督下使用艾氯胺酮NS。与此同时，两组患者继续使用常规抗抑郁药物，即选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，如氟西汀)或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，如文拉法辛)。“这项研究持续了32周，比一般的试验要长，”Oliveira-Maia说。“这使我们能够评估短期和长期的治疗结果。在这段时间里，我们密切监测了参与者的反应、副作用和药物的总体疗效。”
Oliveira-Maia解释说:“我们的目的是确定与喹硫平XR组相比，服用艾氯胺酮NS组的患者是否更有可能在8周后达到缓解——基本上相当于症状的消除。在那些在2个月时达到缓解的患者中，我们试图确定持续治疗对预防两组复发的影响，直到试验结束的32周。”
公布调查结果
结果呢?8周后，两组患者的缓解率都超过了NIMH研究中提到的10-15%，该研究发表在《新英格兰医学杂志》上。值得注意的是，27.1%的艾氯胺酮NS组患者缓解，而17.6%的奎硫平XR组患者缓解，两组患者继续使用传统抗抑郁药(SSRI或SNRI)治疗。长期数据的信息量更大。艾氯胺酮NS组和喹硫平XR组在第8周达到缓解并持续到第32周无复发的患者比例分别为21.7%和14.1%。
对作者来说，最值得注意的是，在最初的八周初始期后，缓解率显著上升。正如Oliveira-Maia所说，“如果这项试验在8周结束，结果会很有趣，但并不显著。然而，32周的数据却讲述了一个不同的故事。”在这个关键时刻，大约一半的患者坚持使用艾氯胺酮NS治疗-包括那些在第8周未缓解的患者-已经达到缓解。相比之下，只有三分之一的继续使用喹硫平XR的患者达到了这种状态。
除了治疗效果外，还对安全性参数进行了严格评估。两种治疗方案均记录了极低的严重不良事件发生率，如死亡率或自杀意念。然而，当检查不太严重的副作用时，与喹硫平XR组相比，艾氯胺酮NS组患者出现的频率更高。“考虑到艾氯胺酮的解离特性，这是预料之中的，”Oliveira-Maia说。“有趣的是，由于副作用而停用艾氯胺酮NS的患者比例实际上低于喹硫平XR，这表明虽然艾氯胺酮NS在纸面上可能有更多的副作用，但喹硫平引起的副作用更难以忍受。”
前面的路:影响和未来的方向
这一发现对与TRD作斗争的患者很有希望。然而，正如Oliveira-Maia所指出的，“真正的挑战是从研究转向政策。艾氯胺酮NS的影响只有在患者能够轻易获得的情况下才能实现。”目前，在葡萄牙和许多其他国家，获得批准的循证治疗TRD的途径有限，包括艾氯胺酮，但也包括电惊厥治疗和经颅磁刺激(TMS)。“需要持续的研究和强有力的宣传，以确保需要治疗的患者能够获得治疗。”
展望未来，Oliveira-Maia仍然乐观。“我们未来的研究努力旨在确定治疗反应的预测标记。此外，我们希望研究改善和维持缓解率的方法，包括心理治疗的潜在作用。TMS也是我们未来探索的重点。然而，科学进步必须与积极的政策措施和具体的政府行动相匹配。最终，我们的目标是建立一个医疗保健环境，使患者不会因为缺乏更有效的选择而被降级到低于标准的、非循证治疗。”
参考文献:Andreas Reif, Istvan Bitter, Jozefien Buyze, Kerstin Cebulla, Richard Frey, Dong-Jing Fu, Tetsuro Ito, Yerkebulan Kambarov, Pierre-Michel Llorca, Albino J. Oliveira-Maia, Thomas Messer, Siobhán Mulhern-Haughey, beno
Rive, Christian von Holt, Allan H. Young和Yordan Godinov, 2023年10月3日，《新英格兰医学杂志》。DOI: 10.1056 / NEJMoa2304145
