神经学家加里·吉布森博士73年的时候，他在办公室墙上挂了一张裱好的照片上面是一个从老年痴呆症患者的皮肤细胞中提取的细胞。
加里·吉布森
这张照片是吉布森关于轻度认知障碍和阿尔茨海默氏症的潜在原因的突破性假设的纪念品-维生素B1（称为硫胺素）的不足改变了脑细胞中线粒体正确使用葡萄糖的能力，直接导致神经变性。
经过几十年的努力，Gibson终于在全国范围内开展了一项临床试验，评估了一种减缓阿尔茨海默病进展的全新治疗方法。这项名为Benfoteam的2A-2B期研究将在全国50个地点进行，并寻求招募406名年龄在50至89岁之间、因阿尔茨海默病而患有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者。
“自20世纪30年代以来，人们都知道缺乏硫胺素会导致痴呆症。然而，在20世纪90年代末，大多数其他痴呆症研究人员转而关注淀粉样斑块和tau蛋白缠结的发现，这些被认为是阿尔茨海默氏症的潜在原因。他们假设这些不正常的大脑变化导致葡萄糖代谢降低，”吉布森说，他是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和精神研究所的神经科学教授。
“我们的方法正好相反：我们认为硫胺素缺乏会改变脑细胞中的葡萄糖代谢，这就是导致斑块和缠结形成的原因，”他说。“因此，治疗脑硫胺素缺乏症可能是一个更好的治疗目标。”
这张摄于20多年前的细胞图像，或称成纤维细胞，包含一些亮色的斑点，显示出被称为线粒体的小豆形结构，线粒体将葡萄糖转化为细胞能量。他和他的团队发现，来自阿尔茨海默病患者皮肤细胞的成纤维细胞中的线粒体，与来自非阿尔茨海默病患者皮肤细胞的成纤维细胞相比，显示出异常的葡萄糖代谢。研究人员随后将成纤维细胞转化为神经元，发现异常的线粒体会导致许多类似阿尔茨海默病的变化。确定为什么会出现这种情况成为吉布森研究的重点。
20世纪70年代末，Gibson在加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的早期基础科学工作发现，酒精使用障碍患者神经退行性变与常见的硫胺素缺乏症有关，这种缺乏症会干扰葡萄糖代谢，而且不同个体对硫胺素的需求也不同。
这种联系是一个有吸引力的跳板，让他把注意力转移到研究阿尔茨海默氏症中葡萄糖代谢和硫胺素缺乏的潜在生物学上。80年代末，他被招募加入威尔·康奈尔医学，并在威尔·康奈尔医学的附属机构伯克神经学研究所建立了自己的实验室。他和他的同事发表了大量的论文，这些论文支持了一个假设，即由硫胺素缺乏引起的脑细胞中葡萄糖代谢的改变可能是阿尔茨海默病的直接原因。
吉布森和他的同事们从20世纪60年代在日本开发的一种化合物开始，以解决普通人群的维生素缺乏症，他们把注意力集中在一种合成的口服药物苯胺——硫胺素的前体。
“苯甲多胺使血液中硫胺素的含量提高到正常水平的100倍，使更多的硫胺素进入脑细胞，恢复线粒体中硫胺素依赖的葡萄糖利用过程，并减少阿尔茨海默氏症的病理，”吉布森说，他也是伯克神经学研究所的神经科学教授，也是线粒体生物学和神经变性代谢功能障碍实验室的主任。
在临床前研究中，苯fotiamine成功地解决了阿尔茨海默氏症的临床和生物学特征，包括认知障碍、淀粉样斑块、称为神经原纤维缠结的tau蛋白异常积聚、葡萄糖代谢降低、氧化应激和炎症。
首次人体试验研究
2015年，Gibson在伯克康复中心（Burke Rehabilitation Center）进行了一项苯托胺的试点临床试验，以评估12个月的药物治疗是否会提高葡萄糖利用率，并最大限度地减少轻度认知障碍或早期阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降。该研究招募了70名患者。
结果是令人鼓舞的：苯福胺使血液中的硫胺素水平升高，并显示出强烈的疗效迹象。例如，与安慰剂组相比，苯托胺组阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表的增加减少了43%，表明认知能力下降较少。该研究的初步证据还表明，苯福胺在改善认知和功能方面具有很大的潜力。
2022年5月，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）下属的国家老龄化研究所（National Institute of Aging）向伯克神经学研究所（Burke Neurological Institute）提供了4500万美元的赠款，用于根据试验提案的力度以及临床前研究和试点研究的证据，资助一项更大规模的临床试验。吉布森与加州大学圣地亚哥分校阿尔茨海默病合作研究主任霍华德·费尔德曼和哥伦比亚大学临床与流行病学研究副主席何塞·卢奇辛格合作进行这项研究。
本试验的主要目的是确定最高安全和耐受性良好的苯丙胺剂量，以及它是否能在18个月内改善全身功能和认知。该研究于2024年4月开始招募第一批患者，包括9月份在威尔康奈尔医学中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心，神经病学助理教授安娜·诺德维格博士担任现场首席研究员。
研究人员将与世界各地的研究小组合作，在他们的研究中使用先进的血液生物标志物技术。他们将与英国剑桥大学合作，评估硫胺素水平；弗吉尼亚大学评估葡萄糖的异常使用；瑞典哥德堡大学，评估tau缠结、神经元损失和炎症；和一家美国公司C2N Diagnostics合作，来评估淀粉样斑块。
吉布森警告说，服用非处方维生素B1并不能提高大脑硫胺素水平，他指出，对有兴趣的人获得苯福胺最安全的方法是参加试验。研究药物的生产符合特定的标准。相比之下，网上或其他渠道销售的苯丙胺不受监管，没有在临床试验中进行安全性和有效性测试，也可能不含标签上注明的成分。
最近批准的治疗阿尔茨海默氏症的药物lecanemab和donanemab是静脉注射的，通过去除淀粉样斑块起作用。它们相对来说比较不方便，价格昂贵，而且只能用于治疗疾病症状。”“作为一种口服药物，苯丙胺更方便，更便宜，我们相信，它可能在针对疾病的根本原因方面做得更好。”
吉布森说，他办公室墙上的成纤维细胞图像代表了“我们的巨大努力”。这也让我想起了所有和我一起工作的人，以及我们严格的实验，测试我们认为重要的东西。循证科学需要时间。看到我们的实验室研究转化为临床试验，测试一种针对影响数百万患者的疾病的新疗法，真是令人兴奋。”
